FDA 批准的大环药物分析

截至目前，FDA共批准了 70 种大环化合物作为药物，其中28 种大环药物是口服给药、 42 种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物（n = 59, 88%），第一个从头设计（de novo design）的大环药物普乐沙福 (Plerixafor) 直到 2008 年才获得批准。

大环药物的适应症和靶点分析

传染病是大环类药物治疗的主要适应症（占所有大环类药物的 44.4%，图 1，表 1）。在这一类别中，大多数用作抗菌剂（29%），但抗病毒剂 (6.9%) 和抗真菌剂 (8.3%) 也很重要。肿瘤（20.8%）、自身免疫性疾病（5.6%）和免疫抑制剂（5.6%）是其后的三个主要适应症。大环类药物用于 13 个其他次要适应症的药物总数占比为 23.6%，适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。

图1. 上市大环药物适应症分布

大环药物批准呈现出的趋势：

自 1948 年以来，抗菌药物获得批准的频率相当有规律；

用于治疗丙型肝炎病毒感染的 5 个大环化合物均在 2013 年至 2017 年间获批；

近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显，2007 年之前总计获批4款药品，而 2007 年之后已有11款药物获批。

从大环化合物药物作用靶点来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标，例如核糖体和 RNA 聚合酶 (RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib (图2) 于 2022 年获批，是第一个 Janus 激酶 2 (JAK2) 和 FMS 样受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的 NS3/4A 蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。

图2. Pacritinib化学结构

除此之外，还有几种大环药物充当分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白 A (CyPA) 和神经钙蛋白 B (CNB) 的结合，用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506 结合蛋白 FKBP12 与 CNB 或哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。

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大环类药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查表明，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。

检查大环药物-靶标结合复合物 (n = 34) 的结构表明，79% 的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中，大环药物充当分子胶，占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论，大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点，因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中，一个结合在隧道形结合点中。

在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物（比例 > 4:1）。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学，或者在少数情况下两者兼而有之。接近 40% 的大环药物具有口服生物利用度，而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。