PD-1之后，默沙东继续引领PD-1+ADC

2009年默沙东以400亿美元收购先灵葆雅获得K药，目前K药在美国FDA获批的适应症已经超过30项，在中国已获批13项，覆盖约20个癌种。2023年K药以250亿美元的销售额如愿登上药王宝座。

不过，K药的专利将于2028年到期，还有不到5年时间，默沙东很显然已开始焦虑，不断为步入PD-1后时代做着准备。

默沙东不断为K药开发新适应症、拓展肿瘤早期阶段治疗、扩大不同适用人群，以及开发联用疗法。在联用方面，目前K药联合化疗已开始进入收获期。而K药联合ADC开始也开始展现出潜力。

2023年12月，默沙东宣布FDA提前批准了K药联合Nection-4 ADC（Padcev）一线治疗不适于接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这是全球首个获批的“PD-1+ADC”组合疗法。

长期以来，晚期尿路上皮癌(mUC)的治疗以含铂化疗方案为主，然而患者在含铂化疗失败后，后续的治疗选择有限。相较之下，ADC药物如Padcev、维迪西妥单抗的临床数据优于化疗及免疫疗法，而PD-1+ADC联合疗法在一线治疗表现中更加亮眼。

K药+Padcev的获批是基于 KEYNOTE-869（EV-103）的研究数据。结果显示，OS与PFS近乎翻倍增长，且患者死亡风险降低53%。

看重“PD-1+ADC”的不止默沙东一家，事实上，已有多个癌种的临床试验数据显示PD-1+ADC联合疗法的疗效优于单药，产生“1+1>2”的疗效潜力。

目前各大药企都在积极开展PD-1+ADC联合疗法的研究，PD-1+ADC有望成为未来几年肿瘤免疫的主线。

牵手科伦、第一三共，加速布局ADC

默沙东在拿下首个PD-1+ADC适应症后，又不断加码ADC布局，继续拓宽肿瘤领域护城河。

2022年，默沙东与科伦博泰签订三项许可及合作协议，以118亿美元达成多个 ADC 合作，包括已推进至临床阶段的3项 ADC 资产，分别为MK-2870（SKB264，Trop2 ADC）、MK-1200（Claudin18.2 ADC）、MK-3120（Nectin-4 ADC）及多个临床前 ADC 资产。

2023年10月，默沙东以40亿美元的前期付款，220亿美元的合作总金额，与第一三共达成合作，开发三款ADC药物候选药物：MK-1022（HER3 ADC）、MK-2400（B7H3 ADC）和MK-5909（CDH6 ADC）。

与科伦博泰和第一三共的合作让默沙东快速拥有了6个临床阶段的ADC管线。

其中MK-1022（U3-1402，HER3 ADC）和MK-2870（SKB264，Trop2 ADC）已进入上市申报阶段。

在全球，默沙东已登记SKB264治疗EGFR等突变NSCLC的国际多中心三期临床。该三期临床计划入组556例非小细胞肺癌患者，预计2027年5月初步完成。

布局DACs，寻找偶联药物新大陆

既然看中了偶联技术，默沙东的野心自然不止ADC，还重金布局了DACs。

2023年12月，默沙东与C4 Therapeutics（C4T）达成合作，共同开发抗体偶联蛋白降解药物（DACs）。

DAC结合了两种强大的技术：抗体药物偶联物（ADCs）和蛋白质降解技术。DAC的工作原理简单来说就是，抗体部分负责寻找并精确靶向病变细胞，就像一个有高度专业知识的导游，能够在繁忙的城市中精确找到目的地。一旦抗体找到目标细胞，它就会将绑定在它上的降解剂“送货上门”。这个降解剂就像是一个拆迁专家，它可以拆除导致细胞变成癌细胞的部分结构。通过这种方式，抗体和降解剂的结合不仅提高了药物的精确度，还增强了其摧毁癌细胞的能力。

C4T 和默沙东将合作开发一款针对未公开肿瘤学靶点的DAC，C4T 将获得 1000 万美元的预付款，总计约 6 亿美元的里程碑付款，以及未来销售的分级特许权使用费。默沙东还获得扩大合作范围的选择权，包括 3个独家合作靶点，如果行使所有选择权，C4T 将有资格获得高达约 25 亿美元的潜在付款。C4T 将负责使用其专有的 TORPEDO 平台在发现阶段开发降解剂有效载荷，默沙东将负责抗体偶联，以在发现阶段创建 DAC，进行临床前和临床开发以及商业化。

目前，全球范围内对于DAC的研发，仍然处于早期阶段，但已经使用各种PROTAC有效载荷成功制备了许多DAC分子实体，显示出良好的体外和体内生物学活性。默沙东在此时布局，有望抢得先机。